Ketika menjadi mahasiswa RHS, ia memulakan berkecimpung dalam gerakan kebangsaan, dalam gerakan pemuda dan politik. Saat itu Assaat giat dalam pertubuhan-pertubuhan pemuda "Jong Sumatranen Bond". Karier politiknya makin menanjak dan berjaya menjadi Pengurus Besar "Perhimpunan Pemuda Indonesia". Ketika Perhimpunan Pemuda Indonesia menyatukan diri dalam "Indonesia Muda", ia terpilih menjadi Bendahara Pengerusi Besar "Indonesia Muda".

Dalam kedudukannya sebagai mahasiswa, Assaat masuk ke dalam politik "Parti Indonesia" atau Partindo. Dalam parti ini, Assaat bergabung dengan pemimpin Partindo seperti: Adenan Kapau Gani, Adam Malik, Amir Sjarifoeddin, dll. Kegiatannya di bidang politik pergerakan kebangsaan, diketahui oleh pengajar dan pihak Belanda, sehingga dia tidak diluluskan walau sudah beberapa kali mengikuti ujian akhir. Tersinggung atas perlakuan itu, dia memutuskan meninggalkan Indonesia pergi ke Belanda. Di Belanda dia memperoleh gelar "Meester in de Rechten" (Mr) atau Sarjana Undang-undang.

Sebagai seorang non-kooperator terhadap penjajahan Belanda, sekembalinya ke tanah air pada tahun 1939 Mr. Assaat berpraktik sebagai peguam hingga masuknya Jepun pada tahun 1942. Di zaman Jepun beliau dilantik sebagai Camat Gambir, kemudian Wedana Mangga Besar di Jakarta.